Honger naar antibiotica

Veel antibiotica worden geproduceerd door het bacteriegeslacht Streptomyces. Een team van biochemici heeft ontdekt dat streptomyceten kunnen worden gestimuleerd tot het maken van meer soorten antibiotica. Belangrijk, want steeds meer gevaarlijke ziekteverwekkers ontwikkelen resistentie tegen de bekende antibiotica. 
 
Dr. Gilles van Wezel: ‘Op het moment dat Balkenendes voet er bijna af moet, is men wel gealarmeerd.’


Highlight

Het team bestaat uit onderzoekers van de universiteiten van Luik (dr. Sébastien Rigali), Erlangen (dr. Fritz Titgemeyer) en Leiden (dr. Gilles van Wezel). Het onderzoek werd voornamelijk door Rigali als postdoc verricht in het laboratorium van Van Wezel van het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek (LIC). In de coverstory van het julinummer van EMBO reports van de European Molecular Biology Organization berichten ze over hun onderzoek. Het artikel wordt als Research Highlight gesignaleerd in Nature ReviewsMicrobiology van augustus.


Bosgeur

Streptomyceten zijn bacteriën, maar ze lijken in hun leefwijze meer op draadvormende schimmels. Ze vormen in de grond een dradennetwerk, een zogenoemd mycelium. Ze zijn verantwoordelijk voor de typische muffige bosgeur. Als de voedingsstoffen in de bodem opraken vormen ze een luchtmycelium – bij zwammen de paddenstoel – om de sporen te vormen waarmee ze zich verspreiden.

Voedingsstof

Het team heeft Streptomyces coelicolor – modelsysteem voor de studie van bacteriële ontwikkeling en antibioticumproductie en sinds de jaren zestig intensief bestudeerd door medeauteur Sir David Hopwood – als onderzoeksobject gekozen. De voedingsstof waarop deze stam groeit, bestaat uit twee hoofdbestanddelen: chitine – een natuurlijke polymeer waaruit onder andere ook het uitwendige skelet van insecten bestaat – en N-acetylglucosamine – een koolhydraat waarvan ook de bacteriële celwand gemaakt is. Als de voedselvoorraad opraakt, wil de streptomyceet de lucht in om zich voort te planten. Daarvoor heeft hij echter wel veel voedingsstoffen nodig. Omdat hij die niet meer uit de bodem kan halen, breekt hij zijn ondergrondse mycelium af en consumeert zijn eigen celwanden.

Antibiotica

In de bodem bevinden zich nog miljoenen andere bacteriën die ook gebrek aan voedingstoffen hebben. Als de streptomyceet zichzelf afbreekt om voedingsstoffen te maken, trekt hij daarmee andere bacteriën aan. Omdat streptomyceten langzaam groeien, lopen ze het risico overrompeld te worden. Om de bacterieaanvallen af te slaan, produceren streptomyceten en schimmels antibiotica. En van die eigenschap maken wij mensen dankbaar gebruik om bacteriële infecties te genezen.
 
Afbeelding - Volledig ontwikkelde kolonie van Streptomyces coelicolor met productie van het blauwe antibioticum actinorhodine.


Cerberus

‘We hadden al ontdekt dat in de streptomyceet een eiwit, DasR genaamd, voorkomt’, vertelt Van Wezel. ‘DasR is een regulatie-eiwit dat heel veel genen aan en uit zet en daarmee de ontwikkeling van de streptomyceet controleert. En we wisten ook al dat DasR betrokken is bij het herkennen van voedingsstoffen.’ Zolang er voldoende voedingsstof – vooral chitine – voorhanden is, zorgt het eiwit ervoor dat er geen luchtmycelium, geen sporen en geen antibiotica worden gevormd. Van Wezel: ‘Als de streptomyceet chitine uit de omgeving haalt is er sprake van rijkdom, maar als hij zijn eigen celwanden gaat opeten, is er natuurlijk sprake van armoede en moet er iets gebeuren.’ Hij vergelijkt het met de rol van Cerberus, de waakhond van Hades, de bewaker van het dodenrijk uit de Griekse mythologie. ‘Zoals Cerberus voorkomt dat de gestorven zielen de Styx oversteken en teruggaan naar de wereld van de levenden, houdt DasR de genen in bedwang die ervoor zorgen dat er sporen gevormd worden. En, heel belangrijk, het houdt ook de productie van veel antibiotica tegen.’

Bot

De onderzoekers ontdekten dat N-acetylglucosamine een cruciale rol speelt in de gehele cyclus. ‘Rigali toonde aan dat als je N-acetylglucosamine toevoegt aan de voedingsstof, de streptomyceet opeens heel veel antibiotica gaat produceren’, zegt Van Wezel. ‘En ook antibiotica die we normaal niet zien. Behalve de drie, vier clusters die al bekend waren, liggen er nog zo’n twintig verborgen op het genoom. Sommige clusters worden alleen door DasR gecontroleerd, terwijl andere slechts voor een klein deel door dit eiwit worden beïnvloed. Dat zijn de clusters die altijd zichtbaar zijn. Vermoedelijk omdat onder natuurlijke omstandigheden niet de concentraties gehaald worden om alle DasR volledig uit te schakelen, blijft het onderdrukkingssysteem aan staan. Als je heel veel N-acetylglucosamine toevoegt gaat alle DasR uit en de clusters dus aan.’ Om de vergelijking met Cerberus door te trekken: N-acetylglucosamine is in feite het bot dat DasR toegeworpen krijgt om het koest te houden, zodat de streptomyceet over kan gaan van de onderwereld naar de bovenwereld.
 
(22 juli 2008/SH)

Laatst Gewijzigd: 22-07-2008